DIABÈTE ET OBÉSITÉ

 

  Les mutations du gène ENPP1 :

 

Le gène ENPP1 est en train de faire des dégâts dans nos sociétés développées occidentales où la nourriture abonde mais aussi dans lesquelles les habitudes alimentaires s'orientent vers des pratiques anarchiques de grignotage de n'importe quoi n'importe quand. Cette pandémie semble aussi se répandre dans des pays en développement grâce à l'importation de surplus alimentaires en provenance des pays développés. On évoque pour ce gène le concept de diabésité car il est à la fois à l'origine de l'obésité (y compris celle de l'enfant) et du diabète sucré ou diabète de type 2.

 

Qu'en est-il au départ ?

 

Au début de la Révolution Néolithique, les hommes se sont progressivement trouvés contraints à modifier leurs habitudes alimentaires : de chasseurs-cueilleurs, ils sont devenus agriculteurs et éleveurs... Mais de nombreux aléas climatiques (inondations, sécheresses ou autres catastrophes naturelles) les ont trop souvent mis en situation de manque, de famine, de disettes. Il a été inévitable que des adaptations évolutives leur permettent de résister et de survivre. Il semble que le gène ENPP1 ait subi à cette époque des mutations qui se sont trouvées favorables à ceux qui en avaient été touchés et à une partie de leur descendance. ENPP1 est indiscutablement un déterminant génétique commun à l'obésité et au diabète. On peut parler d'un gène de la "diabésité". Or ce gène semble avoir subi trois mutations qui lui conférent ses caractéristiques.

Durant des millénaires, manger à sa faim n'a pas toujours été la chose la plus courante.

 

  link (Vers le Power point) 

 

Depuis les premiers moments de l'apparition de l'Homme, il lui a été indispensable de lutter et de dépenser beaucoup d'énergie physique à la recherche sa nourriture., pour partie en chasses et d'autre part en cueillettes. Quand il trouvait ce qu'il lui fallait, il n'hésitait pas à se nourrir d'abondance en pensant aux jours à venir qui pourraient être maigres.

Gérard SLAMA, professeur de médecine à l'Hôtel Dieu de Paris,  présente une hypothèse qui postulerait que ces mutations du gène ENPP1 auraient été favorables à la survie de l'humanité. pendant des milliers d'années... Mais aujourd'hui - compte-tenu de conditions de milieu radicalement changées - ce serait devenu au contraire une prédisposition à une redoutable maladie. En Europe, le diabète touche 25 à 30 % des sujets de 65 ans ou plus.

L'insulinorésistance qui s'ensuit est génétiquement déterminée. On a localisé cette anomalie sur la région chromosomique 6q liée à la « diabésité », du gène ENPP1 qui code pour un inhibiteur du récepteur de l’insuline.

Les chercheurs soupçonnent quatre régions du génome, qui seraient localisées situées sur les chromosomes 6, 8, 10 et 20, et qui présentant des liaisons génétiques redondantes tant pour  l’obésité que le DT2, suggérant que dans ces régions pourraient se trouver des gènes ou packs de gènes responsables de cette pathologie.Mais d'autres chromosomes seraient impliqué : les numéros 2, 6, 15, 16, 17 et 19, le plus fort signal de liaison se situant dans la région 6q 22.31-q23.2. (Chromosome 6.)

  ENPP1  (Détails)

  Les personnes qui actuellement sont porteuses de ces mutations sont à contre-temps et on peut considérer que nous sommes avec ce gène de la diabésité dans une impasse de l'Évolution. Ces "mutants" devront donc manger moins, manger mieux, bouger plus et finalement se soigner avec les nouvelles techniques thérapeutiques qui seront mises à leur disposition.

À moins que ne reviennent de nouvelles périodes de famines, de disettes ?

Je me souviens que - dans la première partie du XXème siècle encore - les gens 'bien en chair' étaient enviés et considérés comme ayant en eux un gage de bonne santé et de longévité associé à celui  d'être à l'abri en cas de famine ou de manque de nourriture. Aujourd'hui, on a plus de considération pour les top models plus ou moins anorexiques qui se contentent d'une pomme ou d'un yaourt par repas : les temps changent !

Les gènes aussi mais beaucoup plus lentement...

 

Des recherches sur l'obésité

 

"À l'Hôpital Necker, Daniel Ricquier, professeur et directeur du Centre de recherche sur l'endocrinologie moléculaire et le développement, travaille également sur le tissu adipeux, et plus précisément, sur les différences entre les deux types d'adipocytes qui le composent : les adipocytes blancs qui stockent les graisses pour résister au jeûne et les adipocytes bruns qui sont capables d'oxyder les graisses et de les transformer en chaleur. « Chez les animaux, ces derniers sont très importants pour lutter contre le froid ou pour réchauffer leur corps lors du réveil qui suit l'hibernation, explique le chercheur. Mais chez l'homme, ce tissu n'existe pratiquement plus, sauf chez le bébé à la naissance où il semblerait prêt à fonctionner comme une sécurité dans le cas d'un refroidissement brutal. »

Cependant, de récents travaux réalisés chez les rongeurs montrent que le tissu adipeux brun pourrait aussi contribuer à la thermogenèse alimentaire. Chez des souris obèses, on a remarqué en effet la faible activité de ce tissu. Mais qu'en est-il chez l'homme ? Est-il encore actif ? « Chez certaines populations qui vivent dans le froid, en Europe ou en Amérique du Nord, des adipocytes bruns ont été mis en évidence », annonce Daniel Ricquier. Mais favorisent-ils pour autant l'oxydation des acides gras ? La question est ouverte et reste une piste intéressante pour le traitement de l'obésité. En effet, il n'est pas inenvisageable un jour de mettre au point des molécules qui puissent accélérer la combustion énergétique. « Chez un adulte, avec une activité régulière et un poids corporel constant, la totalité des calories alimentaires est dissipée sous forme de chaleur, explique le chercheur. 60 % de ces calories⁸ sont oxydés par les cellules qui ont besoin d'énergie pour vivre, se multiplier, bouger, accomplir leurs tâches. Mais si le corps ne dépense pas les 40 % restant, le poids s'accroît⁹. »

Pourquoi ? Les molécules carbonées – glucose, acides gras et acides aminés – produisent, lors de leur transformation, de la chaleur et de l'ATP¹⁰, des molécules riches en énergie. L'énergie de l'ATP est ensuite utilisée par les cellules pour leurs travaux. Les chercheurs savent qu'un excès d'ATP favorise le stockage d'énergie sous forme de graisses. Or les adipocytes bruns ont un rendement très faible en ATP et brûlent leurs graisses contrairement aux autres cellules. C'est pourquoi une piste thérapeutique actuelle est la recherche de molécules qui favorisent l'oxydation et réduisent légèrement le rendement en ATP dans les muscles par exemple. De telles molécules auraient peut-être une action anti-obésité. Une autre piste de recherche est de favoriser la population des adipocytes bruns au détriment de celle des adipocytes blancs. L'équipe de Louis Casteilla et de Luc Pénicaud à Toulouse travaille actuellement sur le problème en essayant de prime abord d'identifier ces deux types de cellules au stade préadipocytaire.

Le terrain génétique

Et les gènes dans tout cela ? Sont-ils responsables de l'obésité comme on a pu souvent le lire ? C'est en 1998 que la forme génétique la plus fréquente d'obésité monogène¹¹ est découverte par le Laboratoire de Génétique des maladies multifactorielles de Lille (CNRS–Institut Pasteur) que dirige Philippe Froguel. Mais le fameux gène de l'obésité ne concerne en réalité que 5 % des obèses massifs qui sont porteurs de la mutation. « Ce sont finalement des formes assez rares d'obésité. Il convient de les distinguer des 95 % d'obèses qui souffrent d'une forme commune, multifactorielle et polygénique de la maladie », explique David Meyre, responsable du projet « Génétique de l'obésité infantile » au laboratoire.

Aujourd'hui, son équipe préfère donc se concentrer sur des combinaisons de mutations de gènes à effet modeste et étudier leurs interactions avec des facteurs environnementaux. En 2003, le premier gène d'obésité polygénique a d'ailleurs été identifié dans le laboratoire : le gène GAD2¹². Comment procèdent les chercheurs ? C'est en partant du génome entier qu'ils détectent des combinaisons de facteurs génétiques liés à l'obésité. « Pour chasser ces gènes, nous préférons désormais travailler sur le génome d'enfants obèses parce qu'ils ne sont pas encore atteints par des complications médicales, explique Philippe Boutin, ingénieur de recherche CNRS du laboratoire. C'est pourquoi depuis 1997, nous recrutons des familles dont au moins un enfant – et de préférence deux – est obèse. Notre objectif est d'obtenir, à terme, au moins mille familles avec obésité infantile, pour identifier de manière exhaustive les gènes de prédisposition dans la population française ». Une fois l'ADN récupéré, les chercheurs visent des gènes sur une région précise d'un chromosome qui se distingue par une forte ressemblance génétique entre enfants apparentés. C'est de cette façon qu'ils viennent d'identifier sur une région du chromosome 6 une forte liaison avec l'obésité infantile¹³. Et ces gamins avaient une glycémie plus élevée que les autres. « Nous avons donc recherché sur ce chromosome des gènes impliqués dans les voies de signalisation de l'insuline et nous sommes aperçus que le gène ENPP1 codait pour un inhibiteur du récepteur de l'insuline », explique David Meyre. Cette surprenante découverte montre qu'une des causes de l'obésité serait, dès la naissance et certainement dès la période fœtale, une résistance à l'insuline. Et on le sait désormais, une personne insulinorésistante va produire dans un premier temps une grande quantité d'insuline. Une surproduction qui serait impliquée dans le stockage de graisse dans les adipocytes.

Ce résultat, parmi les autres¹⁴, confirme qu'une approche polygénique est primordiale pour essayer de comprendre toute la complexité de la maladie. « Mais il faut être clair, affirme David Meyre. La prédisposition génétique ou les mutations ne peuvent pas expliquer à elles seules la prévalence actuelle de l'obésité. D'autre part, plus le nombre de gènes impliqués sera important, plus il sera difficile de mettre un traitement au point. Car à chaque obésité correspondra alors une combinaison particulière de facteurs de risques : pour certains, cela va jouer sur la prise alimentaire, pour d'autres sur la sécrétion d'insuline, pour d'autres encore, sur la fonction des adipocytes. » Le mythe d'un gène de l'obésité est bien loin."

 

 Origines bio de l'obésité (Texte de Fabrice IMPERIALI)

 

Pas si sûr ! Et si les hommes de la préhistoire avaient développé (pour certains) une aptitude à stocker des graisses pour résister aux hivers très rigoureux qui se sont répétés jusqu'à la dernière glaciation ?

 

 

 

http://www-good.ibl.fr/accueil/presse/html/campagne-obe-0108/DNID_diabesite_genotype_econome.htm 

  (Par Philippe FROGUEL)

 

 

Source l'article de Maxiscience

 

 

 

 

Marcel GAUCHET invité chez F.O.G à l'occasion de la sortie de ses deux derniers livres :

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